故事发生在军阀混战的民国时期。江南许家酱园历史悠久，是当地著名的老字号，军阀曹震方觊觎已久，设计陷害许家，导致其家道中落。由于先前许家鼎盛时期独苗许家俊与沈家大小姐沈盈娣订下婚约，许家落败后盈娣悔婚，为践行婚约，沈家养女沈盈秀替姐出嫁，得知真相后许父气绝身亡，家俊也离家出走。一心攀高枝的盈娣如愿嫁入豪门曹家，不料曹家公子曹锐乃拈花惹草、风流成性之辈，婚后不久原形毕露，盈娣则哑巴吃黄连，有苦说不出。曹家遭萧军打击，曹震方抓来许母和盈秀做人质，花心的曹锐看上了盈秀，姐妹关系彻底破裂……

北宋仁宗年间，闻听开封府有人击鼓喊冤，兰桂坊女大厨胜男（姜鸿饰）策马飞奔去为民请命。柳明月（佘诗曼饰）乃居家过日子的妇道人家，家中有儿子和丈夫，虽与胜男出身不同、性格迥异，俩人最近都被莫名卷入连环命案。在开封府，一般断案是靠包大人（方舟波饰）和其手下得力助手南侠展昭（王翔弘饰），而北侠欧阳冬（欧阳震华饰）也是智勇双全的人物。自明月与胜男卷入命案之后，她们各展自身所长，帮助朝廷破案，仁宗帝下旨，封她们为“带刀女捕快”，成为包拯的左膀右臂，协助开封府衙。在展昭、公孙策（关菁饰）等人协作下，竟磕磕碰碰破了不少疑难案件。虽然在办案过程中笑话迭出，但正义与良知使她们担负起了除暴安良的使命。

督察江子山头脑冷静，思想缜密，做事客观，虽与新调任性格独断独行的沙展徐飞合作，但仍能以柔制刚，充分利用对方敏锐的直觉和丰富的经验，屡破奇案。徐飞亦因江子山助他立下不少大功，事业亦见起色，对江子山深感佩服，在工作上二人成为无敌拍档，私底下也成为惺惺相惜的好朋友。在感情上，这对好拍档却分别纠缠于两段解不开的情缘之间。江子山徘徊于文婉兰与唐心如之间，不知从何选择，直到他决定取舍的时候，奈何却天人永隔。徐飞一直对失踪多年的女友梁芊芊未能忘情，至武俏君出现，二人擦出火花并同居。待二人感情渐渐升温之际，不料，徐飞此时突然收到芊芊的消息，面对旧爱与新欢，他最终将如何抉择。

情报科警察康道行在揭露警队内部黑警的过程中，为保护手下五名卧底的安全，毅然删除了他们的全部资料。然而，他遭遇不幸遇害身亡。好友卓凯接过他的遗志，通过留下的线索逐一寻找这五名卧底。卓凯首先找到了丁小嘉，她平时与三位养母经营足浴店，实为警方卧底。为了接近外围头目游达富的手下薛家强，丁小嘉在卓凯的指示下，故意制造事端，成功引起了游达富的注意，并顺利成为其手下。与此同时，第二名卧底连浩勤作为金融天才，被派入监狱接近社团头目覃欢喜。在游达富与覃欢喜的争斗中，连浩勤为救覃欢喜的独子被困。卓凯逐渐怀疑薛家强也是卧底，并在一次行动中，与薛家强同时找到游达富，但遭遇大量杀手追杀，游达富最终因贪财而丧命于爆炸的汽车中。三人成功通过覃欢喜的考验，薛家强的卧底身份也得到确认。第四名卧底谢安仪和第五名卧底林希微主动与卓凯等人联系，卓凯发现黑白两道背后存在更大的黑影，五人相聚一起行动代号为“使徒行者”。在追查过程中，林希微和谢安仪相继遇害，连浩勤也因病去世，最后只剩下丁小嘉和薛家强两人。铲除幕后黑手后，丁小嘉恢复警察身份，卓凯与爱人解甲归田，而薛家强则继续卧底生涯，三年后与丁小嘉再次相遇。

情报科警察康道行在揭露警队内部黑警的过程中，为保护手下五名卧底的安全，毅然删除了他们的全部资料。然而，他遭遇不幸遇害身亡。好友卓凯接过他的遗志，通过留下的线索逐一寻找这五名卧底。卓凯首先找到了丁小嘉，她平时与三位养母经营足浴店，实为警方卧底。为了接近外围头目游达富的手下薛家强，丁小嘉在卓凯的指示下，故意制造事端，成功引起了游达富的注意，并顺利成为其手下。与此同时，第二名卧底连浩勤作为金融天才，被派入监狱接近社团头目覃欢喜。在游达富与覃欢喜的争斗中，连浩勤为救覃欢喜的独子被困。卓凯逐渐怀疑薛家强也是卧底，并在一次行动中，与薛家强同时找到游达富，但遭遇大量杀手追杀，游达富最终因贪财而丧命于爆炸的汽车中。三人成功通过覃欢喜的考验，薛家强的卧底身份也得到确认。第四名卧底谢安仪和第五名卧底林希微主动与卓凯等人联系，卓凯发现黑白两道背后存在更大的黑影，五人相聚一起行动代号为“使徒行者”。在追查过程中，林希微和谢安仪相继遇害，连浩勤也因病去世，最后只剩下丁小嘉和薛家强两人。铲除幕后黑手后，丁小嘉恢复警察身份，卓凯与爱人解甲归田，而薛家强则继续卧底生涯，三年后与丁小嘉再次相遇。

高级化验师高彦博凭借敏锐的观察力和专业的法证知识，在多起案件中从细微线索找出关键证据。他的妻子古泽瑶身为法医，也为案件提供了诸多重要线索。然而，古泽瑶在一次意外中不幸离世，让高彦博陷入悲痛。此时，女法医专家梁小柔和高级督察马帼英加入团队。梁小柔性格直爽，与高彦博默契十足；马帼英则是个雷厉风行的女强人，她的加入为团队注入了新的活力，她们正在追查大毒枭戴贵，戴贵逼走了另一个毒枭石头勇而独霸了整个市场。正当扫毒组和法证组合力追寻到戴贵的手下和国外毒贩交易，准备将得意洋洋的戴贵捉捕时，戴贵所乘坐的汽车竟然爆炸了。恰巧这时汀汀和高彦博的女友小柔经过，爆炸令汀汀死去，小柔重伤，大家一时间都陷入悲痛情绪。以逸升对炸弹的熟悉、泽琛从尸体上获取的答案、彦博从法证上取得的证据，再加上帼英锲而不舍的调查，杀害汀汀的凶徒终难逃法网。而泽琛也终于能从阴影的日子中走出来，重新振作，为了汀汀，坚强地活下去。

马来西亚发生高危的变种传染病，医生大胆给自愿病人使用未经官方测试认可的新药。当地一新闻记者突然堕楼身亡，接连药业公司AMANAH的创办人兼董事长的儿子离奇自杀后，其妻急赴香港，警长李永勤（张智霖 饰）与香港警察王大伟（吴镇宇 饰）合作追查。 　　王大伟收到一条视频，里面自称「泄密者」的神秘组织透露了药业界的黑幕，更指控AMANAH藉着瘟疫大发灾难财。