加州理工学院的天才宅男物理学家莱纳德和谢尔顿与他们的女伴碰撞出了生活中接二连三的“爆炸”，四个科学阿宅的生活故事在笑声中悄然开始上演。

莱纳德提前结束出海考察回到家，却发现佩妮和谢尔顿的关系变得更加亲密，这让他有些吃醋。之后，佩妮的演员梦再次破碎，醉酒后向莱纳德求婚，但莱纳德犹豫了。不过最终两人还是订婚了。谢尔顿和艾米的感情逐渐升温，两人一起工作，一起经历了很多事情，比如参加星战节等。谢尔顿甚至在醉酒后吻了艾米，这让艾米非常开心。谢尔顿决定开始新的研究领域，这对他来说是一个很大的挑战。他还因为醉酒给霍金打电话说胡话，引发了一些笑话。霍华德的母亲生病，他需要照顾母亲，这让他感到很烦。拉杰终于遇到了自己喜欢的女孩艾米丽，在艾米的帮助下，他试图追求艾米丽。两人经历了一些约会，关系逐渐发展，但拉杰仍然对这段感情有些不确定，担心艾米丽是潜在的变态杀人狂。

莱纳德和谢尔顿是一对室友，他们共同的好友霍华德和拉杰什跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居佩妮的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。暗恋佩妮已久的莱纳德终于获得了与她约会的机会，霍华德、拉杰什和谢尔顿帮助他科学分析约会成绩。在科学家们的精确计算下，莱纳德能否抱得美人归？

莱纳德和佩妮分手后决定继续做普通朋友。莱纳德后来结识了一位名叫普丽娅的女孩，她聪明且与莱纳德在学术背景上更为匹配，两人开始交往。然而，佩妮内心似乎仍对莱纳德有感情，看到莱纳德有新恋情后，她的态度变得有些复杂。经过几个月的短信交流，谢尔顿终于决定和神经生物学家艾米约会，这是他人生中的首次约会。艾米在很多方面与谢尔顿相似，都有着超高的智商和独特的性格，两人的相处模式十分特别。比如，他们会一起进行各种奇怪的科学实验和讨论，虽然旁人可能难以理解，但他们乐在其中。霍华德的女友伯纳黛特回归，两人的感情越来越稳定。霍华德虽然依旧有些好色和滑稽，但在伯纳黛特的影响下，他也逐渐变得成熟起来。拉杰仍然无法和女人正常交流，除非是在喝醉的情况下。他在感情方面一直没有太大的进展，看着朋友们都有了自己的感情生活，他既羡慕又无奈，经常做出一些搞笑的举动来试图吸引女性的注意，但往往以失败告终。

莱纳德、谢尔顿、霍华德和拉杰四人从为期三个月的北极圈科学考察归来，都长满了胡子。莱纳德送给佩妮一片可以永久保存、永不变质的雪花，佩妮对莱纳德表现出特别的热情，两人关系有了进一步发展。然而，谢尔顿发现自己在北极所谓的重大科学发现原来是莱纳德他们三人的恶作剧，一气之下跑回了德克萨斯州的老家，莱纳德、霍华德和拉杰三人只得追到德克萨斯州把他带回家。在老家，谢尔顿因为进化论还和母亲发生了争论。在佩妮的介绍下，霍华德认识了伯纳黛特，两人因相似的教育历史而大感投缘。起初霍华德在感情中有些犹豫，但后来通过一些独特的方式赢得了伯纳黛特的芳心。霍华德和拉杰则给谢尔顿介绍了一个通过线上算法匹配的女生艾米，两人初次见面便相见恨晚。

莱纳德和谢尔顿是室友，他们的好友霍华德和拉杰与他们一样，都是在同一所大学任职的天才科学家。在一般人眼里他们是不折不扣的科学怪人，他们智商极高，情商却低得可怜。他们热衷于电玩和漫画，唯独不善于和人交流，在与异性相处方面更是一窍不通。无论遇到什么事，他们都用科学方法来处理，这也因此闹出了不少笑话。美女邻居佩妮的出现，彻底改变了他们的生活。宅男科学家与美女侍应生的相遇擦出了奇妙的火花。本季中，一直暗恋佩妮的莱纳德终于等到了和她约会的机会，霍华德、拉杰和谢尔顿还帮他用科学的方式分析约会的成效。谢尔顿和佩妮之间的互动依旧充满趣味。谢尔顿的古怪行为和独特思维方式常常让佩妮感到无奈，但有时佩妮也能从谢尔顿的行为中找到一些乐趣。