大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢？这就是《怪兽大学》要讲述的故事。 约翰·古德曼（John Goodman）与比利·克里斯托（Billy Crystal）将继续为毛怪萨利（Sully）和大眼仔迈克（Mike）配音，而观众在看到很多老面孔的同时也将会遇到一群新的怪兽。

军事情报官员科洛内尔·凯瑟琳·鲍威尔（海伦·米伦饰），奉命领导抓捕肯尼亚首都内罗毕境内的恐怖主义组织。当鲍威尔了解到这个恐怖组织将进行一项自杀性恐怖袭击时，她当机立断决定让无人机驾驶员史蒂夫-沃茨（亚伦·保尔饰）消灭恐怖分子。

前中情局特工弗兰克·摩西（布鲁斯·威利斯 Bruce Willis 饰）退休后远离杀戮战场，无比享受与莎拉（玛丽·露易斯·帕克 Mary-Louise Parker 饰）为伴的悠闲岁月。某天他毫无征兆地目击了老搭档马文·博格斯（约翰·马尔科维奇 John Malkovich 饰）惨死的一幕，自己也成为下一个被追杀的目标。一切源于冷战时代的龙葵之光计划，美国政府为了防止该计划流传网络，因此急于抹杀知情者弗兰克和马文。马文死而复生，救出被困的弗兰克，二人带着莎拉一路逃亡，寻找龙葵之光的关键人物。与此同时，维多利亚（海伦·米伦 Helen Mirren 饰）被英国军情六处命令追杀弗兰克等人，而曾和弗兰克有过交集的世界顶尖杀手韩朝培（李秉宪 饰）也受雇于美国政府尾随前来。久违的搏杀再起…… 本片根据华伦·埃利斯（Warren Ellis）和库里·汉默（Cully Hamner）的漫画改编。

晚年托尔斯泰的精神饱受来自妻子索菲亚和大弟子弗拉基米尔·切科夫的折磨。对自己艺术理想的追求、对简单纯朴生活的信仰，以及他自身的享乐主义人生态度时刻让托尔斯泰陷于无所适从的境地。

凯瑟琳上校（海伦·米伦 Helen Mirren 饰）率英国情报单位追捕一名女性恐怖分子长达六年，经由美军加入高空监视行动，好不容易在秘密基地找到疑似她的身影，特种部队准备活捉她时，高空侦查人员却意外发现该名恐怖分子正与其他人密谋自杀炸弹攻击，为了防止伤害，凯瑟琳下令轰炸秘密基地将敌人歼灭。

豪富的巴克家族继承人——亚瑟（拉塞尔布兰德 Russell Brand 饰）是纽约城里知名的彼得潘式的人物，他化装成蝙蝠侠横冲直撞之类的荒唐行为屡屡见报，令他执掌家族公司的母亲倍感压力。亚瑟如同无知孩童一般的行为屡屡需要老管家霍布森（海伦米伦 Helen Mirren 饰）收拾残局，母亲无法忍受亚瑟为公司名誉抹黑的举止，以断绝其经济来源要挟亚瑟和自己得力的女助手苏珊成婚，苏珊颇有事业野心，一心要靠这场婚姻提升她建筑商家庭出身的地位。看见钱财份上向母亲低头的亚瑟在街上偶遇无证导游娜奥米（格蕾塔葛韦格 Greta Gerwig 饰），后者的风采令亚瑟萌发了爱意，在结婚和爱情的分叉路口，亚瑟希望找到完美结局，而这可能是他有生以来面临的最强挑战。