保罗-安德森也表达了他对最终曲的希望，虽然他一再强调《生化危机6》的剧情一定是高度机密，目前不方便透露，但是言辞之间必然少不了小小的流露。可以确定的是，主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。 目前，已经有第一部的黑人长官科林-萨蒙，爱丽丝的好友西耶那-盖尔利以及米歇尔-罗德里格兹复活。不过，事实上导演保罗-安德森并不希望《生化危机6》是老朋友大聚会，他只会把自己喜欢的角色带回来。安德森认为，带领观众们走了十年打怪惊险旅程，最终能够绕回到最初将非常有趣。他希望完结篇不仅仅是壮观震撼，还希望它能够让影迷们愿意以不同的视角回头重温前五部。 最终篇《生化危机6》将于何时开拍还未可知，不过导演保罗-安德森已经将该片的上映日期设定在遥远的2015年。

爱丽丝（米拉•乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩•罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽•拉特 Ali Larter 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯•米勒 Wentworth Miller 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……　

在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。 保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。

T病毒在蜂巢中肆虐并很快打破了地面上浣熊市的平静，丧尸开始在人群中出现，安布雷拉公司将整个城市封锁，计划使用核武器摧毁城市以掩盖病毒外泄的事实。被安布雷拉注射T病毒使身体能力远超常人的爱丽丝由昏睡中醒来，她在混乱的浣熊市与防卫队员瓦伦汀记者泰莉等人组成队伍，试图找到脱身之法。另一方面，安布雷拉公司的科学家艾肯佛博士为搭救被公司抛弃在城中的女儿安琪拉，以提供逃生方式为代价请求爱丽丝和防卫人员卡洛斯（Oded Fehr 饰）两组人马帮助。而安布雷拉公司派出了由环保分子麦特所改造成的“复仇邪神”阻止这一切……

两位年轻男子想要找点事做，来打发喝醉酒的无聊夜晚。玩性大开的他们于是决定要恶整陌生人，首先随意拨打电话到未知的号码，谎称自己是警方并且已经锁定在对方家中的未知闯入者。 无辜的人们不但半夜被他们吓破胆，还被录下恶搞影片上传社群媒体。玩疯了的两人沉浸在社群的热烈迴响当中，浑然不知自己诓骗倒霉受害者的恐怖剧情，将真实上演在自己身上。 一名凶残的陌生人打了电话进来，铃声响起，你接，还是不接？

故事描写的是1888年时英国人在Riotinto采铜矿时的情况，因当时铜矿场拥有权的英国公司，使用一种最经济的方式采集铜矿，但这种方式早在多年前英国当地就己经禁止使用，因为此种方式不禁造成许多污染，也让许多矿工因此生病，而燃烧的废料飘至空中再随雨水降落大地，产生的硫磺导至附近的农产业也都无法生长，但英国公司只以经济为考量，并不在乎一床床生病的年轻童工，执意使用同样方式，而引致造成罢工及屠杀事件，一连串的真人真事历史。